Bruxelles blev grundlagt i år 977, og i 1531 blev byen hovedstad i det spanske Nederlandene. En urolig tid hærgede, og i årene mellem 1795-1815 er Belgien en del af Frankrig. Landet gør dog oprør i krigen om selvstændighed, som foregik i 1830. Bruxelles var besat af tyskerne både under første og anden verdenskrig.
Bruxelles blev hovedkvarter for den Europæiske Union i 1959, dengang under navnet EF. I 1967 flytter NATO sit hovedkvarter fra Paris til Bruxelles, og byens status som magtfaktor er dermed total.