Genève var i begyndelsen beboet af kelterne, derefter kom romerne, og senere var der hidsige magtkampe både af burgunderne, frankerne og karolingerne. Genève godkendte i år 1525 reformationen, og året efter ankom Jean Calvin til byen og gennemførte i protestantisk ånd adskillige politiske og sociale reformer.
Byens urmagervirksomhed og handel voksede og udviklede sig i løbet af 1700-tallet. Den berømte forfatter og politiske filosof Jean-Jacques Rousseau blev født her i 1712. Genève blev en del af forbundsrepublikken Schweiz i 1815. Forretningsmanden Henri Dunant forfattede Genevekonventionen, som var en overenskomst om at beskytte krigens ofre. I 1864 startede det, der er i dag kendes som Røde Kors. Genève blev sæde for FN’s europæiske hovedkvarter i 1945.